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Éliminer l'accumulation de cholestéryl ester dans le cerveau pourrait aider à prévenir des maladies comme l'Alzheimer. undefined undefined/Getty Images
* **Dans la maladie d'Alzheimer, une accumulation de protéine tau conduit à la mort du tissu cérébral.**
* **De nouvelles recherches ont lié cette accumulation de tau à l'accumulation de cholestéryl esters — une forme de lipide qui est associée à l'inflammation.**
* **Les résultats suggèrent que nettoyer ces cholestéryl esters peut réduire les dommages cérébraux et les changements comportementaux observés chez les personnes atteintes d'Alzheimer, du moins chez la souris pour le moment.**
* **Cependant, les chercheurs soulignent que le composé utilisé dans leur étude n'est pas adapté à une utilisation chez l'homme, donc ils recherchent d'autres thérapies ayant le même effet de nettoyage.**
La maladie d’Alzheimer est la forme de démence la plus répandue, touchant plus de 6 millions de personnes aux États-Unis. Alzheimer et d'autres démences touchent près de 60 millions de personnes dans le monde. Ces chiffres continuent d'augmenter, et les experts estiment qu'en 2050, il y aura plus de 150 millions de personnes atteintes d'Alzheimer et d'autres démences à travers le globe.
Les symptômes de l'Alzheimer, comme la perte de mémoire, la confusion, et les changements de personnalité, sont largement dus à une accumulation anormale de deux protéines dans le cerveau — amyloïde bêta et tau. Ces protéines forment des plaques et des enchevêtrements qui endommagent et finissent par détruire les cellules nerveuses dans le cerveau. Cependant, la cause de cette accumulation fait toujours l'objet de recherches.
**Une étude sur des souris de chercheurs à la Washington University School of Medicine à St. Louis a découvert que les dépôts de tau dans le cerveau sont liés à l'accumulation d'une forme de cholestérol. Lorsque les souris étaient traitées pour réduire ces cholestéryl esters, leurs dommages cérébraux et leurs changements comportementaux étaient également réduits.**
La recherche est publiée dans la revue _[Neuron](https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(23)00804-8?_returnURL=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896627323008048?showall=true)._
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**L'impact de la génétique** sur le risque d'Alzheimer
L'apolipoprotéine E (ApoE) est une protéine dans le cerveau. Elle aide à réguler le transport du cholestérol et d'autres types de graisses dans le sang. Il existe plusieurs formes, ou allèles, du gène APOE qui contrôle la production de cette protéine.
* APOE ε2 peut offrir une certaine protection contre l'Alzheimer. Environ 5 à 10 % des personnes possèdent cet allèle, qui peut retarder l'apparition de la maladie ou même la prévenir.
* APOE ε3 est l'allèle le plus courant. Il n'a pas d'impact sur le risque d'Alzheimer.
* APOE ε4 augmente le risque pour l'Alzheimer et est associé à un âge plus précoce d'apparition de la maladie. Environ 15 à 25 % des personnes possèdent cet allèle, et 2 % à 5 % portent deux copies. Avoir deux copies de cet allèle augmente le risque de développer l'Alzheimer plus que d'avoir une seule copie.
Les chercheurs ont réalisé l'étude courante sur des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour accumuler la protéine tau dans leur cerveau. À l'âge de 6 mois, ces souris commençaient à développer des signes de neurodégénérescence, et à 9,5 mois, elles avaient de graves dommages cérébraux et étaient incapables d'effectuer des activités habituelles de souris, telles que la construction de nids.
Ils ont encore modifié les souris en supprimant leurs gènes APOE. Ils les ont soit remplacés par l'humain APOE ε3 ou APOE ε4 — ou ne les ont pas remplacés.
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**Accumulation de graisses** de cholestérol dans le cerveau
Dans les souris avec l'allèle APOE ε4, les zones du cerveau qui étaient endommagées accumulaient également du matériel gras, en particulier des cholestéryl esters. La plupart de cette accumulation graisseuse était dans les microglies — des cellules immunitaires dans le cerveau.
**Lorsque les microglies accumulent beaucoup de lipides, elles commencent à** **fonctionner anormalement**. Elles perdent leur capacité à effectuer la phagocytose (engloutir et détruire les tissus endommagés ou les agents pathogènes), et elles libèrent des cytokines pro-inflammatoires, augmentant l'inflammation dans le cerveau.
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Réduire le cholestérol dans le cerveau peut baisser l'inflammation
Les chercheurs ont utilisé un agoniste LXR — l'une des classes expérimentales de médicaments qui réduit les niveaux de lipides dans les cellules — pour essayer de réduire l'inflammation et la neurodégénérescence chez les souris.
Commencé lorsque les souris tau avaient six mois — l'âge auquel la neurodégénérescence commence généralement — les scientifiques leur ont donné le médicament. Après le traitement, lorsque les souris avaient 9,5 mois, ils les ont évaluées.
**À 9,5 mois, les souris qui avaient reçu le médicament avaient un volume cérébral significativement plus important que celles qui avaient reçu un placebo. De plus, elles avaient des niveaux plus faibles de protéine tau, moins de cellules inflammatoires, moins d'inflammation, et moins de perte de synapses dans leur cerveau.** **Elles ont également conservé leur capacité à construire des nids mieux que les souris ayant reçu un placebo.**
Lors d'une enquête plus approfondie, les chercheurs ont découvert que l'agoniste LXR régule à la hausse un gène appelé _Abca1_ qui aide à déplacer le cholestérol et d'autres lipides hors des cellules.
"C'est excitant de voir tous ces effets dans un modèle animal qui partage beaucoup de caractéristiques avec les maladies neurodégénératives humaines. Cela montre que ce type d'approche pourrait avoir beaucoup de promesse," a déclaré Dr. Holtzman.
Et cette approche pourrait bénéficier à plus que le cerveau :
"Étant donné la similitude entre le mécanisme poussant les cellules immunitaires remplies de lipides à endommager le cerveau et le mécanisme poussant les cellules immunitaires chargées de lipides à causer des dommages vasculaires dans l'athérosclérose, un médicament qui pourrait enlever le lipide dans les deux types de cellules pourrait avoir un double effet, bénéficiant au cerveau, au cœur et aux vaisseaux sanguins."
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Le traitement peut être toxique pour le foie
Bien que cette étude montre un potentiel, le traitement ne peut pas être utilisé chez l'homme car il a des effets secondaires graves. Les agonistes LXR affectent le métabolisme des lipides dans le foie et peuvent causer une maladie du foie gras.
**"La prochaine phase nécessite une solution pour rendre ce type potentiel de traitement non toxique pour le foie chez l'humain,"** a déclaré Dr. MacSweeney.
"Ce pourrait, à son tour, ouvrir la voie à des études humaines précoces pour découvrir si ce travail préliminaire chez la souris pourrait aboutir à un traitement particulièrement recherché pour les personnes porteuses du gène de l'apolipoprotéine E4, qui courent le plus haut risque de développer la maladie d'Alzheimer entre 65 et 85 ans. Et tous ceux qui souffrent de la maladie d'Alzheimer et peut-être aussi d'athérosclérose," elle a ajouté.
Une alternative pourrait être les méthodes génétiques. La recherche a trouvé qu'augmenter les niveaux d'[Abca1](https://www.nature.com/articles/s41467-022-32437-3) avait le même effet que le traitement médicamenteux : moins d'accumulation de lipides, des niveaux plus bas de tau, moins d'inflammation et une réduction de la neurodégénérescence.
"Je pense qu'une thérapie génique qui augmenterait Abca1 dans le cerveau pourrait avoir des effets similaires d'élimination des lipides," a dit Dr. Holtzman.
"C'est un moment excitant pour la recherche sur l'Alzheimer alors que nous gagnons plus d'aperçus sur la maladie et les voies de traitement," a ajouté Dr. MacSweeney.
Foire Aux Questions
Q: Peut réduire le cholestérol cérébral aider à combattre l’Alzheimer ?
R: Des études sur des modèles animaux, notamment sur des souris, suggèrent que la réduction du cholestérol cérébral pourrait limiter les dommages au cerveau et les troubles comportementaux liés à l’Alzheimer.
Q: Comment le cholestérol cérébral est-il lié à l’Alzheimer ?
R: Le cholestérol cérébral jouerait un rôle dans la formation des plaques amyloïdes, un marqueur clé de la maladie d’Alzheimer. Réduire son niveau pourrait donc influer sur la progression de la maladie.
Q: La recherche pour réduire le cholestérol cérébral est-elle uniquement basée sur des études animales ?
R: Pour l’instant, une grande partie des recherches s’appuie sur des modèles animaux. Ces études sont essentielles pour comprendre les mécanismes sous-jacents avant de passer à des essais cliniques sur les humains.
Q: Existe-t-il des traitements pour réduire spécifiquement le cholestérol cérébral ?
R: Les recherches sont en cours pour trouver des médicaments ciblant spécifiquement le cholestérol cérébral. Actuellement, les stratégies se concentrent sur une alimentation saine, l’exercice et certains médicaments hypocholestérolémiants.
Q: Est-ce que changer de régime alimentaire pourrait aider à réduire le cholestérol cérébral?
R: Oui, un régime alimentaire équilibré, faible en graisses saturées et en cholestérol, peut contribuer à maintenir les niveaux de cholestérol cérébral dans une fourchette saine, ce qui pourrait avoir un impact positif sur la prévention ou la progression de l’Alzheimer.
Q: Quels sont les autres effets de la réduction du cholestérol cérébral ?
R: Outre l’impact potentiel sur l’Alzheimer, réduire le cholestérol cérébral pourrait également diminuer les risques de développer d’autres troubles neurodégénératifs et améliorer la santé cardiovasculaire.